發(fā)布時(shí)間：2023年1月16日
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1月6日，《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了題為DNA topoisomerase 2-associated proteins PATL1 and PATL2 regulate the biogenesis of hERG K+ channels的研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）蔡時(shí)青研究組完成。科研人員利用秀麗隱桿線蟲的遺傳學(xué)優(yōu)勢，通過正向遺傳學(xué)篩選鑒定hERG通道生成（Biogenesis）的調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶2相關(guān)蛋白PATL1和PATL2調(diào)控hERG通道基因的轉(zhuǎn)錄。
人類ether-a-go-go相關(guān)基因（human ether-a-go-go related gene）編碼一種內(nèi)向整流電壓門控型的鉀離子通道（簡稱hERG）。該通道分布較為廣泛，在心臟和神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的生理功能。hERG通道的生成過程包括轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯和翻譯后修飾等過程都受到精確調(diào)控。如果這些調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)偏差，致使細(xì)胞膜上的hERG通道過多或過少，均會導(dǎo)致一些嚴(yán)重的人類疾病，例如2型長QT綜合征、精神分裂癥和癌癥等。因此，解析hERG通道生物生成的分子機(jī)制可為探究與hERG通道功能障礙相關(guān)的人類疾病的病理學(xué)提供新線索。
線蟲的UNC-103鉀通道與hERG通道高度同源，參與調(diào)控線蟲的運(yùn)動和產(chǎn)卵等行為。研究利用表達(dá)UNC-103的線蟲進(jìn)行正向遺傳學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)線蟲DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶2相關(guān)蛋白PATR-1調(diào)控UNC-103通道生成。
進(jìn)一步，研究探究了人源DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶2相關(guān)蛋白（PATL1和PATL2）是否調(diào)控hERG通道的功能。在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞（hiPSC-CMs）中，研究利用小干擾RNA下調(diào)PATL1和PATL2功能顯著降低了內(nèi)源hERG通道蛋白的表達(dá)水平和鉀電流密度（圖2A、B）。此外，下調(diào)PATL1和PATL2表達(dá)還延長了hiPSC-CMs動作電位的時(shí)程，提示PATL1和PATL2可能影響心肌細(xì)胞的電生理特征（圖2C）。研究通過雙熒光素酶報(bào)告基因檢測系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，PATL1和PATL2影響hERG mRNA的合成（圖3）。
一般認(rèn)為，PATL1和PATL2作為脫帽激活因子促進(jìn)mRNA降解以及作為翻譯抑制子抑制翻譯，而該研究發(fā)現(xiàn)人類的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶2相關(guān)蛋白PATL1和PATL2是新的hERG通道生成調(diào)控因子，且調(diào)控hERG通道基因的轉(zhuǎn)錄，這揭示了其調(diào)控基因表達(dá)的新機(jī)制，擴(kuò)寬了關(guān)于在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控hERG通道生成的研究。
研究工作得到科技部、中科院、國家自然基金委員會和上海市的資助，并得到腦智卓越中心分子細(xì)胞技術(shù)平臺和光學(xué)成像平臺的支持。
2023-01-10 來源： 腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心