發布時間：2023年4月6日
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在國家自然科學基金項目（批準號：22025103、92256301、21831002）等資助下，南方科技大學劉心元團隊在烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應領域取得進展。研究成果以“銅催化烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應（Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines）”為題，于2023年3月21日發表在《自然》（Nature）雜志上。
手性胺廣泛應用于醫藥、農藥和催化等領域，需求量大，但合成策略有限。經過100多年的發展，Hofmann N-烷基化反應已經成為可以直接將廉價易得的工業胺轉化成高附加值胺的常用方法。然而，手性過渡金屬催化立體匯聚式N-烷基化反應的策略尚未報道。其挑戰在于：（1）烷基胺的配位能力強，會與手性配體競爭，導致過渡金屬催化劑失活；（2）烷基胺在堿性條件下極易發生非立體選擇性的SN2取代機制N-烷基化反應，難以有效控制立體選擇性；（3）反應產物容易進一步發生過烷基化反應，導致產率低；（4）烷基胺中的N-H酸性弱，很難生成金屬-胺基絡合物，導致反應啟動困難。
劉心元團隊設計了可精細調控的手性多齒陰離子配體，利用銅/手性陰離子配體催化劑單電子轉移能力強的特點，在無需胺參與的條件下通過鹵素轉移的方式產生潛手性自由基中間體，實現了烷基胺的高產率、高對映選擇性匯聚式轉化。研究表明：反應經歷了外球進攻的機制，胺源無需去質子化直接進攻手性四元環過渡態中間體，從而解決了烷基胺去質子化困難和立體選擇性控制問題。該反應底物范圍廣（超過180個例子），可以在溫和的條件下將多種工業原料胺、含胺藥物分子甚至氨轉化為手性α-氨基酸衍生物，合成原料藥沙芬酰胺以及將復雜藥物分子拼接合成孿藥等，具有一定的實用性。
該研究解決了N-烷基化反應存在的金屬催化劑失活、立體選擇性難控制、過度烷基化等問題，為制備手性胺提供了一種有效的合成工具。
日期 2023-04-04 來源：化學科學部